Circa 10 anni dopo gli eventi del primo episodio della serie le sale di Rapture riecheggiano di nuovo le antiche e cupe tragedie di quel luogo. Lungo la costa Atlantica un mostro ha iniziato a rapire ragazzine per portarle con sé alla città sottomarina di Rapture. I giocatori vestiranno i panni di uno dei cittadini più rappresentativo di Rapture, un Big Daddy, alla caccia di un nemico invisibile all'interno della città, bella e fatiscente come non mai. Il vostro Big Daddy vuole risposte, ma dovrà impegnarsi a fondo per salvare la pelle.

Le modalità multigiocatore di BioShock 2 sono ambientate in un vero e proprio prequel che espande e arricchisce il racconto delle origini della città presentato nel primo episodio della serie. Le modalità multigiocatore sono ambientate durante il declino di Rapture: i giocatori assumono il ruolo di cavie dell'esperimento Plasmidi della Sinclair Solutions, uno dei principali fornitori di Plasmidi e Tonici della città sottomarina di Rapture, ben più regale e magnifica di quella vista nel primo episodio di BioShock. I giocatori dovranno fare buon uso di tutti gli elementi e gli strumenti offerti da BioShock per sopravvivere. La modalità multigiocatore di BioShock 2 è davvero unica e vi farà sentire davvero parte di Rapture.