Il nuovo episodio di questa serie inizia dove terminava Serious Sam: Second Encounter: Sam è partito a bordo di un razzo per il pianeta Sirio, dove lo attende il famigerato Mental. Durante il viaggio, il concilio dei grandi maghi dell’ormai quasi estinta civiltà di Sirio contatta telepaticamente Sam per aiutarlo a distruggere Mental e riportare al suo antico splendore il pianeta Sirio. Il concilio spedisce Sam a caccia dei frammenti di un mistico medaglione che dovrebbe dargli il potere necessario a sconfiggere Mental. Naturalmente, questi frammenti sono sparsi in tutta la galassia.